高い抗カンジダ活性と正の抗真菌選択性指数値を備えたキサントン合成誘導体

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11893 (2023) この記事を引用

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現在、薬剤耐性微生物感染症が大幅に増加していることと、新型コロナウイルス感染症による死亡者数における真菌感染症の重要な役割を考慮すると、新しい抗真菌薬の発見は非常に重要です。 天然キサントンおよび合成キサントンは有望な誘導体であるが、その抗真菌作用機序を詳細に実証した報告はほとんどない。 当社が新たに合成したキサントン誘導体 44 は、参照株およびフルコナゾール耐性 C. albicans 株に対して強力な抗真菌活性を示しました。 我々の結果は、最も活性な化合物42および44が、真菌のABCトランスポーター（Cdr1pおよびCdr2p）および主要促進因子スーパーファミリー排出ポンプの主な代表である、耐性の発現に関与する膜タンパク質であるMdr1pの基質ではないことを示している。 さらに、殺真菌作用様式は、持続性または再発性の感染症および耐性の発現の可能性を低下させます。 この観点から、調査された誘導体の実証された殺傷活性は、それらの疑いのない利点である。 新規に合成された化合物はヒト細胞株に対して中程度の細胞毒性を示しましたが、ヒト病原菌株に対する選択性指数値は引き続き良好でした。 我々の結果は、抗真菌活性を有する新規合成化合物42および44が酵母トポイソメラーゼII活性を標的とすることも示している。 要約すると、抗真菌薬としてのキサントンの適用性をさらに検証することは非常に価値があります。

真菌微生物は、特に免疫不全患者において、重篤な、しばしば致死的な感染症の病因となります。 このような患者の数は、エイズのような免疫不全を引き起こす病気だけでなく、人間の免疫防御システムに影響を与える治療法（細胞増殖抑制剤による抗がん剤治療、ステロイド療法、抗がん剤の使用など）の頻繁な使用の結果としても急速に増加しています。移植患者における免疫抑制剤）。 これらの患者における全身性真菌症は、主にカンジダ属の酵母様微生物、特にカンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・グラブラタ、およびアスペルギルス属の糸状菌によって引き起こされます1。 一方、多くの真菌微生物は、院内感染の最も頻繁な原因の 1 つとして知られています。 C. albicans は、世界中で 4 番目に人気のある院内感染の病原体と考えられています。 さらに、臨床治療で使用される化学療法は、耐性細胞の選択を刺激する因子となっています。 新たに記載された病原体であるカンジダ アウリスは、世界的な脅威となる新興の多剤耐性微生物です2。 さらに、侵襲性真菌感染症は、新型コロナウイルス感染症の臨床経過を複雑にし、特に集中治療室に入院している重症患者の死亡率の大幅な増加に関連しています3。 したがって、現在の薬剤耐性微生物感染症の大幅な増加と、新型コロナウイルス感染症による死者数における真菌感染症の重要な役割を考慮すると、新しい抗真菌化合物の発見は非常に重要です。

新規創薬にはいくつかのアプローチがあります。 まず第一に、研究者は古い経路 (エルゴステロール合成など) 4 または細胞膜 5 を標的とする新薬を探しており、他の研究者は新しい解決策を見つけようとしています。 真菌タンパク質、DNA、およびその他の必須分子の生合成は非常に重要です6,7。 新しい標的に関する限り、私たちのグループは真菌のトポイソメラーゼを標的とする新薬を探しています。 真菌におけるトポイソメラーゼ I および II の構造と機能に関して重要な研究が行われ、その結果、それらの活性が一部の特定の菌株にとって重要であることが示されました 8、9、10。 さらに、酵母のトポイソメラーゼ II の阻害により抗真菌活性が得られ 11,12、フルコナゾール耐性も克服できました 13,14。