タンパク質の化学的特徴と機械学習を利用した予測

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13741 (2023) この記事を引用

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短水素結合 (SHB) の構造と生物学的機能を解明する努力が続けられています。SHB のドナーヘテロ原子とアクセプターヘテロ原子は、それらのファンデルワールス半径の合計より 0.3 Å 以上近くに存在します。 この研究では、1070 個の原子分解能のタンパク質構造を評価し、アミノ酸の側鎖と小分子リガンドの間に形成される SHB の共通の化学的特徴を特徴付けます。 次に、機械学習を利用したタンパク質リガンド SHB 予測 (MAPSHB-Ligand) モデルを開発し、アミノ酸とリガンド官能基の種類、および隣接する残基の配列がタンパク質リガンドのクラスを決定する重要な要素であることを明らかにしました。水素結合。 MAPSHB-リガンド モデルとその Web サーバーへの実装により、タンパク質内のタンパク質-リガンド SHB の効果的な同定が可能になり、これらの密接な接触を利用して機能を強化する生体分子およびリガンドの設計が容易になります。

水素結合は、タンパク質の構造、立体構造変化、生物学的機能の仲介において重要な役割を果たします。 正準水素結合は、O または N 原子を含むアミノ酸残基とリガンドから形成され、ヘテロ原子間の距離 R は通常 2.8 ～ 3.2 Å1 の範囲内にあります。 これらの通常の水素結合 (NHB) に加えて、R \(\le\) 2.7 Å の短い水素結合 (SHB) がタンパク質の表面や活性な空洞でよく観察されます。ポリペプチド主鎖、極性側鎖、および結合リガンドが近接して配置されています2、3、4、5、6。 プロトンドナー原子とアクセプター原子はそれらのファンデルワールス半径の合計より 10% 以上近くに存在するため、SHB 相互作用は単純な静電力から大幅に逸脱し、代わりに電子とアクセプタ原子の両方の量子力学的非局在化から生じる強い共有結合の特性を示します。プロトン5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16。 たとえば、R が短くなると、水素結合で陽子を往復させるための電子エネルギー表面は、障壁が減少しながら二重井戸ポテンシャルから単一井戸ポテンシャルまで徐々に変化します 6、7、8、9。 R が 2.4 Å より短くなる限界では、陽子のポテンシャル エネルギー表面は本質的にバリアレスになります。 このような場合、電子量子効果と核量子効果が組み合わされてドナー-H 結合の閉じ込めが弱まり、ドナー基とアクセプター基の間で陽子が共有されることが可能になります。

SHB の注目すべきタイプは、プロトン移動障壁が O-H または N-H 振動のゼロ点エネルギー (通常は約 5 kcal/mol) に匹敵する低障壁の水素結合です。 水素結合の R が 2.45 ～ 2.65 Å の間にあり、ドナー基とアクセプター基のプロトン親和性が厳密に一致する場合、エネルギー障壁は十分に低くなることが提案されています。 このような緻密な構造では、核量子効果により陽子がヘテロ原子間を自由に移動できるようになり、水素結合が非常に強くなります17、18、19、20。 低障壁の水素結合はタンパク質の活性部位でよく観察されるため、酵素触媒作用における反応中間体の安定化から細菌タンパク質における抗生物質の結合の制御、生物学的シグナル伝達の促進に至るまで、さまざまな生物学的プロセスに関連しています18,20。 、21、22、23、24、25、26、27、28、29。 彼らの最初の提案 17 以来、低障壁の水素結合は広範な研究を受けてきましたが、その形状、強度、機能の重要性についてはまだ議論の余地があります 30、31、32、33、34、35、36。 従来、非局在化陽子は重水素と置換されると特徴的な低磁場化学シフトと明確な同位体効果を示すため、NMR分光法がその探査に広く使用されています9,18,19,20,21,24,37。 最近では、X 線および中性子回折と光学分光法の進歩により、陽子の位置と局所環境を直接検出できるようになり、大型タンパク質の低障壁水素結合の構造と挙動に関する重要な情報が得られました 23,25,26。 27、28、29、35、36。