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キノロンをベースとした新しいアポトーシス促進性化学療法剤
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キノロンをベースとした新しいアポトーシス促進性化学療法剤

Feb 12, 2024

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11346 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

現在の研究では、VEGFR-2の阻害を通じて癌を標的とする抗増殖剤として一連の新しいキノリン誘導体10a-pを設計および合成した。 設計した誘導体と VEGFR-2 (PDB コード: 4ASD) の結合部位との相互作用を評価するための予備的な分子ドッキングでは、ソラフェニブに匹敵する結合姿勢と相互作用が示されました。 合成された化合物は、誘導体 10i が最も強力であったソラフェニブ (IC50 = 45 nM) と比較して、IC50 が 36 nM ～ 2.23 μM の範囲の VEGFR-2 阻害活性を示しました。 さらに、合成された誘導体は、HepG2 癌細胞株に対する細胞傷害活性について in vitro で評価されました。 7 つの化合物 10a、10c、10d、10e、10i、10n および 10o (それぞれ IC50 = 4.60、4.14、1.07、0.88、1.60、2.88 および 2.76 μM) は、ソラフェニブ (IC50 = 8.38 μM) よりも優れた抗増殖活性を示しました。 化合物１０ｉを、その選択的細胞毒性を評価するために、形質転換ヒト肝上皮－２正常細胞株（ＴＨＬＥ－２）に対して試験した。 さらに、このシリーズの強力な代表として、10i のアポトーシス活性と細胞周期動態の HepG2 への影響、VEGFR-2 の遺伝子発現への影響、およびアポトーシス マーカーであるカスパーゼ 7 および Bax のタンパク質発現についてアッセイされました。 。 化合物10iは、初期および後期アポトーシス四分位数の有意な増加、Baxおよびカスパーゼ-7の相対的タンパク質発現の上昇における顕著な活性、およびVEGFR-2遺伝子発現の有意な減少を引き起こすことにより、アポトーシスにおいて潜在的な役割を有することが証明された。 総合すると、得られた結果は、化合物 10i が新しい抗がん剤開発のリード化合物として有望な可能性があることを示しています。

がんは世界的に死因の 2 番目と考えられています1。 新しい抗がん剤の探索は依然として世界中で求められています。 副作用や耐性の出現にもかかわらず、いくつかの抗がん剤が使用されています。 より効果が高く、副作用が少ない新しい薬剤を開発したいという欲求は、キナーゼがさまざまな種類の癌でさまざまに過剰発現されるため、キナーゼを標的にすることによって探求できます。 そのような重要なキナーゼの 1 つは、血管内皮増殖因子受容体 2 (VEGFR-2) です。これは、細胞への酸素と栄養素の供給に使用される新しい血管の形成プロセスである血管新生において重要な役割を果たしており、これは必要とされる重要なステップです。がんの増殖と転移2． このプロセスは、正常組織と比較して急速に増殖するため、グルコース、酸素、その他の栄養素の消費量が著しく多いため、ほとんどの固形腫瘍で広く注目されています3。 腫瘍の血管新生を阻害すると、化学療法や放射線療法などの他の治療選択肢の効果が増強されることが報告されており、VEGF またはその受容体に作用する薬剤を従来の治療法と併用して最大の有効性を達成できることが示唆されています 4。 食品医薬品局 (FDA) によって臨床使用が承認されている低分子 VEGFR-2 キナーゼ阻害剤がいくつかありますが、薬剤耐性や副作用 (心血管、副甲状腺機能亢進症、腎障害) など、その使用を制限するいくつかの懸念があります。 5、6。 したがって、満足のいく結果をもたらす新規阻害剤を発見することは依然として大きな需要がある。

キノリン環系は、多くのキノリン誘導体が抗菌薬 7、抗真菌薬 8、抗精神病薬 9、抗マラリア薬 10、局所麻酔薬 11、抗がん薬 12 などの異なる薬理活性を示すため、生理活性物質の設計における多用途の核として長い間同定されてきました。

さらに、ビアリール尿素部分は、特に II 型キナーゼ阻害剤において、水素結合と疎水性相互作用を介した結合のための重要な構造フラグメントとして広く使用されていることが判明しました。 また、ヒンジ結合部分と、プロテインキナーゼの不活性型に存在する疎水性ポケット (DFG アウト ポケット) に適合する分子の親油性部分との間のリンカーとしても機能します。 尿素リンカーは、DFG モチーフのアスパラギン酸に加えて、αC ヘリックスに存在するグルタミン酸という 2 つの保存された残基と相互作用すると報告されています。 したがって、ソラフェニブ、リニファニブ、チボザニブなど、いくつかのビアリール尿素含有化合物が合成され、VEGFR-2 阻害剤として次々に承認されました (図 1)。 これらの薬物は、ヘテロ芳香族骨格がアデニンポケットを占有し、ヒンジ領域と相互作用する一方で、ビアリール尿素部分が近くの疎水性ポケットに適合するように配向されているDFG-out構造のタンパク質を標的とするため、タイプII阻害剤として分類されます。 ATP 結合部位とゲートキーパー残基は、DFG ループの置換によって生成されます 14。 これらの阻害剤の尿素リンカーは、Glu885 および Asp1046 アミノ酸との重要な H 結合相互作用に関与していると報告されています 12,15。

 meta methyl substituted compounds 10c (R1 = Cl, R2 = 3-CH3, IC50 = 169 nM) and 10l (R1 = F, R2 = 3-CH3, IC50 = 317 nM) > para methyl substituted compounds 10b (R1 = Cl, R2 = 4-CH3, IC50 = 578 nM) and 10k (R1 = F, R2 = 4-CH3, IC50 = 2226 nM). The higher potency of the ortho substituted derivatives 10d and 10m may be attributed to volumetric and consequently conformational changes affecting the coplanarity in the molecule resulting in more favorable bioactive conformers33./p> 300 °C as reported./p> 300 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.08 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.04 (m, 4H, Ar–H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 4.74 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.22 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.11 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.26 (s, 1H, Ar–H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar–H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 4.79 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.25 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar–H), 7.72 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.10 (m, 7.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 6.87 (m, 1H, Ar–H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 4.77 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.21 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.19 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.35 (m, 2H, H-2 and H-7 benzo[d]thiazole), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-4 benzo[d]thiazole), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-5 benzo[d]thiazole), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar–H), 4.81 (s, 1H, -NH, D2O exchangeable), 4.78 (s, 1H, NH, D2O exchangeable)./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3398–3263 (4 NH), 3086 (CH aromatic), 1674–1650 (3 C=O).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.64 (s, 2H,2NH, D2O exchangeable), 8.25 (s, 1H, H-5 quinoline), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-7 quinoline), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8 quinoline), 7.64 (d, J = 9.1, 2H, Ar–H), 7.46 – 7.44 (m, 4H, Ar–H), 7.30 – 7.26 (m, 2H, Ar–H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm:175.04, 162.17, 152.57, 144.59, 139.79, 138.12, 135.41, 133.10, 132.89, 129.79, 128.76 (2C), 127.05, 124.37, 121.84, 121.72, 120.20 (2C), 118.86 (2C), 118.15(2C), 111.01. Anal. Calcd for C23H17ClN4O3 (432.86): C, 63.82; H, 3.96; N, 12.94.; Found: C, 64.05; H, 4.12; N, 13.18./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3275 (br., 4 NH), 3062 (CH aromatic), 2962 (CH aliphatic), 1654–1639 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.57 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.51 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-5 quinoline),7.81(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, H-7 quinoline), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8 quinoline),7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H),7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H),7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H),2.24 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm:175.07, 162.10, 152.61, 144.47, 137.96, 137.20, 135.53, 132.98, 130.53, 129.83 (2C), 129.15 (2C), 127.03, 124.38, 121.73, 120.19 (2C), 118.78 (2C), 118.25 (2C), 111.05, 20.32. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89): C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.29; H, 4.53; N, 12.79./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3348 (br., 4 NH), 3082 (CH aromatic), 3966 (CH aliphatic), 1670–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.20 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.61 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.55 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5 quinoline), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, H-7 quinoline),7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8 quinoline),7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (s, 1H, Ar–H),7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar–H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.28 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 175.07, 162.11, 152.54, 144.45, 139.69, 137.96, 137.91, 135.44, 133.05, 132.92, 129.82, 128.59, 127.02, 124.38, 122.47, 121.72, 120.19 (2C), 118.82 (2C), 118.67, 115.33, 111.04, 21.23. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89): C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.34; H, 4.50; N, 12.76./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3282 (br., 4 NH), 3082 (CH aromatic), 2962 (CH aliphatic), 1660–1639 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.02 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.23 (s, 1H, H-5 quinoline), 7.91 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.86 – 7.82 (m, 2H. H-7 and H-8-quinoline), 7.78 (m, 1H, Ar–H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.17–7.12 (m, 2H, Ar–H), 6.95–6.92 (m, 1H, Ar–H), 2.24 (s, 3H, CH3). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.05, 162.13, 152.67, 144.50, 138.04, 137.46, 135.59, 132.97, 132.96, 130.14, 129.79, 127.45, 127.03, 126.11, 124.36, 122.57, 121.78, 121.01, 120.24 (2C), 118.65 (2C), 111.04, 17.83. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89):C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.59; H, 4.38; N, 12.68./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3290 (br., 4 NH), 3082–3008 (CH aromatic), 1659–1636 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.26 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.70 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.65 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.48–7.43 (m, 4H, Ar–H), 7.13–7.09 (m, 2H, Ar–H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.07, 162.25, 152.71, 144.67, 138.22, 136.14, 135.39, 133.17, 129.83, 127.10, 124.40, 121.93, 120.23 (2C), 120.01, 119.93 (2C), 118.99 (2C), 115.39 (2C), 115.17, 111.03. Anal. Calcd for C23H16ClFN4O3 (450.85): C, 61.27; H, 3.58; N, 12.43. Found: C, 61.43; H, 3.7; N, 12.71./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3429–3259 (4 NH), 3093 (CH aromatic), 1670 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.03 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.78 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.24 (s, 1H, H-5-quinoline), 8.02 (s, 1H, Ar–H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar–H), 7.49 (m, 1H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.17, 162.22, 155.76, 152.60, 152.19, 147.99, 144.52, 140.72, 137.98, 135.07, 133.44, 133.05, 129.93, 127.10, 124.45, 121.83, 121.82, 120.25 (2C), 119.32 (2C), 118.04, 114.16, 111.12. Anal. Calcd for C24H16ClF3N4O3 (500.86): C, 57.55; H, 3.22; N, 11.19. Found: C, 57.81; H, 3.49; N, 11.42./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3356–3271 (4 NH), 3078 (CH aromatic), 2225 (CN), 1658–1640 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.93 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.76 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.24 (s, 1H, H-5-quinoline), 7.85–7.77 (m, 4H, Ar–H), 7.67 – 7.64 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar–H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.05, 167.54, 162.24, 152.35, 144.65, 142.59, 138.19, 135.11, 133.24, 132.89, 129.79 (2C), 128.50, 127.07, 124.37, 121.91, 120.21 (2C), 119.09 (2C), 118.01, 117.04 (2C), 111.00. Anal. Calcd for C24H16ClN5O3 (457.87): C, 62.96; H, 3.52; N, 15.30. Found: C, 62.83; H, 3.71; N, 15.48./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3417–3282 (4 NH), 3074 (CH aromatic), 1708–1654 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.20 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.95 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.74 (s, 1H, H-2 benzo[d]thiazole), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.78 – 7.65 (m, 4H, Ar–H), 7.49–7.45 (m, 3H, H-4, H-5, H-7-benzo[d]thiazole).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 174.70, 162.82, 153.68, 152.67, 148.29, 145.93, 137.71, 135.06, 134.50, 133.54, 132.34, 129.33, 127.36, 124.27, 123.13, 122.96, 120.16 (2C), 119.21 (2C), 119.08, 118.16, 110.71, 110.28. Anal. Calcd for C24H16ClN5O3S (489.93): C, 58.84; H, 3.29; N, 14.29; S, 6.54. Found: C, 59.12; H, 3.46; N, 14.58; S, 6.63./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3317 (br., 4 NH), 3043–3001 (CH aromatic), 3958 (CH aliphatic), 1651 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.60 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.55 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 2.85–2.79 (m, 1H, -CH(CH3)2), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H, -CH(CH3)2). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.14, 162.20, 152.69, 144.59, 141.89, 138.10, 137.49, 135.59, 133.00, 129.89, 127.87, 127.12, 126.51(2C), 124.44, 121.86, 120.27 (2C), 118.87 (2C), 118.44 (2C), 111.12, 32.80, 24.05 (2C). Anal. Calcd for C26H23ClN4O3 (474.94): C, 65.75; H, 4.88; N, 11.80. Found: C, 65.92; H, 4.95; N, 11.97./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271 (br., 4 NH), 3097 (CH aromatic),1685–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.86 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.62 (s, 2H, NH, D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80–7.69 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.46–7.44 (m, 4H, Ar–H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar–H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar–H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.48, 162.36, 158.18, 152.67, 144.05, 139.82, 136.03, 135.45, 133.20, 128.85 (2C), 127.40, 122.14, 121.84, 120.27 (2C), 118.98 (2C), 118.27 (2C), 110.27, 109.87, 109.64. Anal. Calcd for C23H17FN4O3 (416.40): C, 66.34; H, 4.11; N, 13.45. Found: C, 66.23; H, 4.37; N, 13.69./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3360–3221 (4 NH), 3070 (CH aromatic), 2985 (CH aliphatic), 1660–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.24 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.85 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.58 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.52 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80–7.68 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar–H), 2.23 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.46, 162.33, 152.71, 144.02, 137.24, 136.04, 135.55, 133.11, 130.64, 129.22 (2C), 122.22, 121.88, 121.63, 120.25 (2C), 118.89 (2C), 118.36 (2C), 110.27, 109.85, 109.62, 20.37. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 66.71; H, 4.60; N, 13.28./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3414–3263 (4 NH), 3097 (CH aromatic), 2981 (CH aliphatic), 1670 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.62 (s, 1H, , NH, D2O exchangeable), 8.57 (s, 1H, , NH, D2O exchangeable), 7.96 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H, , H-5-quinoline), 7.83 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.71 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (s, 1H, Ar–H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.27 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.55, 162.36, 152.68, 146.83, 144.06, 139.74, 138.05, 136.00, 135.52, 133.16, 128.72, 122.64, 122.16, 120.31(2C), 118.99 (2C), 118.82, 115.48, 110.96, 110.31, 109.90, 109.68, 21.31. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 66.88; H, 4.63; N, 13.19./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271 (4 NH), 3059 (CH aromatic), 2978 (CH aliphatic), 1647 (br., 3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12.26 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.98 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 7.95 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H, H-5 quinoline), 7.88 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.85–7.82 (m, 2H, H-8-quinoline and Ar–H), 7.70 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H, H-7-quinoline,),7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.18–7.12 (m, 2H, Ar–H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.25 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.47, 162.31, 152.73, 144.09, 143.46, 137.49, 135.62, 133.03, 130.21, 127.50, 127.15, 126.19, 122.65, 122.27, 121.04, 120.27(2C), 118.71(2C), 115.46, 112.96, 110.25, 109.62, 17.91. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 67.04; H, 4.61; N, 13.27./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3375–3221 (4 NH), 3074 (CH aromatic), 1685–1651 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.69 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.64 (s, 1H, 1NH, D2O exchangeable), 7.95–7.71 (m, 3H, H-5, H-7 and H-8-quinoline), 7.65 (m, 2H, Ar–H), 7.46 (m, 4H, Ar–H), 7.12 (m, 2H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.46, 162.36, 152.74, 144.13, 136.16, 135.40, 133.24, 127.42, 122.28, 121.85, 120.24 (2C), 120.03 (2C), 119.97, 119.03 (2C), 115.37 (2C), 115.19, 110.27, 109.81, 109.63. Anal. Calcd for C23H16F2N4O3 (434.39): C, 63.59; H, 3.71; N, 12.90. Found: C, 63.72; H, 3.85; N, 13.18./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271–3236 (4 NH), 3066 (CH aromatic), 1670–1650 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.04 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.77 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.03 (s, 1H , Ar–H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.73–7.69 (m, 1H, H-7-quinoline), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar–H), 7.51–7.48 (m, 1H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.59, 162.46, 160.47, 158.53, 152.71, 144.15, 140.84, 136.11, 135.14, 133.61, 130.01, 127.46, 122.30, 122.24, 121.93, 120.33 (2C), 119.43 (2C), 118.10, 114.28, 110.38, 109.93, 109.75. Anal. Calcd for C24H16F4N4O3 (484.40): C, 59.51; H, 3.33; N, 11.57. Found: C, 59.78; H, 3.45; N, 11./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3309–3224 (4 NH), 3055 (CH aromatic), 2954 (CH aliphatic), 1680–1643 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.57 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.52 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.95 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.82 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.70 (dt, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar–H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar–H), 2.84- 2.81(m, 1H, -CH(CH3)2), 1.19–1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H, -CH(CH3)2). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.42, 162.24, 152.62, 144.00, 141.81, 137.42, 135.96, 135.50, 133.02, 127.34, 126.44 (2C), 122.10, 121.86, 120.18 (2C), 118.80 (2C), 118.38 (2C), 110.24, 109.77, 109.76, 32.74, 23.99 (2C). Anal. Calcd for C26H23FN4O3 (458.48): C, 68.11; H, 5.06; N, 12.22. Found: C, 67.94; H, 5.23; N, 12.46./p>