新規ブロードバンドの開発

Scientific Reports volume 13、記事番号: 4104 (2023) この記事を引用

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抗生物質に対する細菌の耐性は、世界的な健康上の主要な問題です。 ニーズが高まっているにもかかわらず、過去数十年間で臨床使用できるようになった新規の抗菌剤や治療法はほとんどありません。 抗菌ペプチドは熱心に研究されており、その多くは in vitro で大きな有望性を示しています。 我々は以前、Lactobacillus plantarum 由来のバクテリオシン Plantaricin NC8 αβ (PLNC8 αβ) が Staphylococcus spp. を効果的に阻害し、ヒトのケラチノサイトに対して細胞毒性をほとんどまたはまったく示さないことを実証しました。 しかし、グラム陰性菌種の阻害には限界があるため、本研究の目的は、PLNC8 αβのβペプチドに由来する、活性スペクトルが強化された新規抗菌ペプチド模倣化合物を同定することであった。 我々は、ESKAPE病原体を含むグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対する抗菌活性が大幅に向上したリポペプチドの小さなライブラリを合理的に設計および合成しました。 リポペプチドは末端脂肪酸鎖を持つ 16 個のアミノ酸で構成され、細胞膜を透過させることで細菌を効果的に阻害し殺すミセルを形成します。 これらは低い溶血活性を示し、リポソーム モデル システムは細菌の脂質膜に対する選択性をさらに確認します。 リポペプチドと異なる抗生物質を組み合わせると、相乗的または相加的に効果が強化されました。 私たちのデータは、新規リポペプチドが将来の抗菌剤として有望であることを示唆していますが、生体内での有効性をさらに検証するには、関連する動物モデルを使用した追加の実験が必要です。

抗生物質は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方の細菌感染症に対する最も効果的な治療法です。 多くの種は日和見病原体であり、慢性創傷や医療機器 (カテーテルや補綴インプラントなど) に関連してヒトに重篤な感染症を引き起こす可能性があります1。 これらの細菌の蓄積は、一般に治療が困難な持続性感染症の基礎となり、細菌の蔓延と全身性合併症の発症のリスクを高めます2、3。 さらに、抗生物質耐性が徐々に増加していることを考慮すると、利用可能な選択肢はますます限られており、治療を達成することはさらに困難になる可能性があります4。 したがって、細菌感染に対する新しいアプローチと革新的な代替治療法が緊急に必要とされています。 抗菌ペプチド (AMP) は、最も有望な種類の抗菌物質の 1 つであり、非常に強力な新しい治療法の開発のための豊富なソースです 5,6。

抗生物質の効果が薄れてきているため、AMP はその抗菌特性により人間の医療における魅力的な候補となっています。 多くの AMP は、真核細胞に対して低い毒性を示し、抗生物質に対する耐性を獲得した病原菌に対して活性を示します 5,7。 これらのペプチドは通常、溶液中では規則的な二次構造を持たない短い配列 (< 100 アミノ酸) で構成されます。 これらは通常、熱に非常に安定しており、pH の変化に耐え、広範囲の微生物に対して殺菌活性を示します 8、9、10、11。 バクテリオシンは、いくつかの異なる細菌によって産生される AMP の異種グループです。 それらは狭いスペクトルと広いスペクトルの両方であり、いくつかのバクテリオシンは強力な抗菌活性を示し、動物細胞に対して低い毒性を示します5。 我々は以前、バクテリオシン PLNC8 αβ がグラム陰性口腔病原体ポルフィロモナス ジンジバリスを透過化し、ヒト細胞に対する細胞毒性および免疫調節効果を阻害することを示しました 12,13。 さらに、我々は最近、PLNC8 αβ が抗生物質に対する耐性を獲得した菌株を含むブドウ球菌属の細​​菌に対して最も効果的であり、さまざまな抗生物質の活性を数倍増強することを示しました 14。