ベンゾイルのピリジン変異体の計算モデリングと合成

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12236 (2023) この記事を引用

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膠芽腫は進行性の高い脳腫瘍であり、治療の選択肢は非常に限られています。 新しい抗膠芽腫薬の探索において、私たちは、一般的な脂質低下薬であるフェノフィブラートと、最初のプロトタイプ膠芽腫薬である PP1 に存在するベンゾイルフェノキシアセトアミド (BPA) 構造に対する特定の構造修飾に焦点を当てました。 ここでは、最も効果的な膠芽腫治療薬候補の選択を改善するために、広範なコンピューター解析を提案します。 最初に、100 を超える BPA の構造変化と、水溶解度 (-logS)、計算された分配係数 (ClogP)、BBB 通過の確率 (BBB_SCORE)、CNS 透過の確率 (CNS-MPO) および計算された心臓毒性などの物理化学的特性が分析されました。 (hERG)を評価した。 この統合されたアプローチにより、改善された BBB 透過性、水溶性、および低い心毒性を示す BPA のピリジン変異体を選択することができました。 ここでは、上位 24 の化合物が合成され、細胞培養で分析されました。 それらのうちの 6 つは、IC50 が 0.59 ～ 3.24 μM の範囲で神経膠芽腫毒性を示しました。 重要なことに、化合物の 1 つである HR68 は脳腫瘍組織に 3.7 ± 0.5 μM で蓄積し、これは膠芽腫の IC50 (1.17 μM) の 3 倍以上を超えています。

膠芽腫は最も進行性の脳腫瘍であり、患者の 5 年生存率は 5% 未満と悲惨なほど低いです1。 世界保健機関 (WHO) によると、グリア腫瘍はグレード I およびグレード II (低悪性度神経膠腫)、グレード III (未分化)、およびグレード IV (膠芽腫) に分類されています2。 現在の標準治療には、最大限の外科的切除、その後の放射線療法とテモゾロミド (TMZ) による併用および維持療法が含まれます3。 さらに、神経膠芽腫では多種多様な遺伝的およびエピジェネティックな修飾が見つかっており、その中で最も一般的なのは p53、EGFR、PTEN、および IDH 変異です 4、5、6、7、8、9。 しかし、これらの検証された分子標的、および免疫チェックポイント阻害剤 10、腫瘍ワクチン 11、キメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR T) 療法 12 などの免疫療法はすべて広範囲に研究されていますが、神経膠芽腫患者の治療成績を大幅に改善することはできませんでした。

より効果的な神経膠芽腫治療法の開発が難しい理由はいくつかあります。 (1) 神経膠芽腫は、単一の治療法では同時に遮断できない多くの調節不全経路を特徴とします 13: (2) 膠芽腫は浸潤性が高く、不均一な腫瘍であり、治療が非常に困難です。周囲の脳領域の機能を損なうことなく、外科的切除によって除去します14。 (3) 神経膠芽腫を初期段階で診断することは困難であるため、診断時には大きくて高度に浸潤性の血管新生腫瘍が存在することがよくあります 15。 (4) 臨床プロトコルを最適化するために、げっ歯類の同系モデルと患者由来モデルの使用が一般的です。 大きな問題の 1 つは、これらの実験用腫瘍が通常、人間の実際の腫瘍よりも 103 ～ 104 小さいことです。 したがって、これらの小動物モデルから得られた薬物送達、薬物保持、組織浸透実験のデータを神経膠芽腫患者に推定することは困難です 16。 最後に、(5) 血液脳関門 (BBB) は、大部分の抗がん剤が臨床的に適切な濃度で腫瘍部位に到達することを妨げており、BBB の浸透を高める現在の方法は膠芽腫患者にはあまり効果的ではありません 17。

BBB を容易に通過する薬剤の 1 つはテモゾロミド (TMZ) です。 経口投与すると、TMZ の最大血漿濃度は約 1 時間で到達し、排出半減期は約 1.8 時間です。 重要なことに、TMZの中枢神経系(CNS)への浸透効率は、血漿レベルの約20%であると実験的に推定されています。 この推定を適用して logBB (脳血液分布)18 を計算すると、-0.7 という値が得られ、化合物の BBB 通過能力が高いことを示すため、これは重要です。 これらの良い特徴にもかかわらず、TMZ 治療を受けた神経膠芽腫患者は TMZ 耐性を発現し、再発腫瘍は事実上不治です 19。