マルチターゲットクマリンベースの抗薬剤の開発

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13370 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

C4 位にメチルエステル部分を含む新しい一連の 7 置換クマリン足場を合成し、ドキソルビシン (DOX) を使用して MCF-7 および MDA-MB-231 乳がん細胞株に対する in vitro 抗増殖活性を試験しました。参考として。 化合物 2 および 8 は、IC50 = 5.6 μM の DOX と比較して、それぞれ IC50 = 6.0 および 5.8 μM で MCF-7 に対して顕著な選択性を示しました。 化合物 10、12、および 14 は、DOX (IC50 = 7.3 μM) と比較して、エストロゲン陰性細胞に対してかなりの選択性を示しました (それぞれ、IC50 = 2.3、3.5、および 1.9 μM)。 最も有望な化合物は、それぞれエルロチニブとエキセメスタン (EXM) を標準として使用し、上皮成長因子受容体およびアロマターゼ (ARO) 酵素阻害剤として試験されました。 結果は、化合物 8 が最も高い阻害活性 (EXM の効力の 94.73%) を誘発し、一方、化合物 10 と 12 はエルロチニブの効力のそれぞれ 97.67% と 81.92% を示したことが証明されました。 さらなる調査により、有望な候補 8、10、および 12 が G0 ～ G1 および S 期で細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導することが示されました。 この機構的経路は、カスパーゼ 9 および Bax/Bcl-2 比の上昇によって確認されました。 ドッキング、バイオアベイラビリティ ADMET スクリーニング、QSAR 研究を含む一連のインシリコ手法も実行されました。

女性のがんによる死亡の主な原因の 1 つは、2 番目に多いがんである乳がん (BC) です1。 BC の約 75% はエストロゲン受容体 (ER)2 によって引き起こされます。

エストロゲン生合成の阻害は、閉経後の女性におけるホルモン依存性 BC 療法の効果的なアプローチの 1 つです3。 アロマターゼ酵素 (ARO) は、BC 細胞に見られるエストロゲン レベルの増加を調節する可能性がある酵素機構の 1 つです。 エキセメスタン (EXM) (Ia) は、報告されている強力なアロマターゼ阻害剤 (AI) の 1 つです4。

一方、BC 細胞で最も頻繁に過剰発現される受容体は、上皮成長因子受容体 (EGFR) などのチロシンキナーゼ受容体 (TKR) です5。 したがって、これらの受容体を標的にすることは、新規の抗がん剤を開発する有望な方法です。 これに関連して、さまざまな形態の癌で高発現していることが最初に報告された EGFR 阻害剤はエルロチニブ (Ib)6,7 です。

さらに、さまざまなアポトーシス経路を標的にすることも、あらゆる種類のがんに対する効果的なアプローチです8,9。 どの経路段階もがん治療の対象となりえます10。

上記の情報を考慮すると、選択性を高めた新規抗がん剤候補の開発と合成が不可欠です。 クマリン含有薬剤の多様な生物学的特性、特に抗がん活性は、多くの関心を集めています11、12、13。 クマリンの生物学的特性の研究により、クマリンがアロマターゼ阻害、キナーゼ阻害、細胞周期停止、血管新生抑制などの複数の癌経路を標的にできることが判明しました 14,15。

EXM (Ia)16、17 およびエルロチニブ (Ib)18 (図 1a) の構造を研究することにより、新しい強力な ARO/EGFR 阻害剤の合理的な設計に役立つ重要な構造情報が得られました。

(a) EXM (Ia) およびエルロチニブ (Ib) の主な構造的特徴。 (b) 強力な抗乳がん剤として報告されているクマリン誘導体の設計図。

重要なのは、クマリン骨格 (II ～ VII) とその構造的特徴に基づくさまざまな抗がん候補が、多標的抗 BC19、20、21、22、23 の開発における主要なファーマコフォアとして選択されたことです。 この研究では、分子設計は主に 2 つの戦略に基づいて行われました。

最初の戦略では、以前の証拠に基づいて、EXM (Ia) とエルロチニブ (Ib) をリード抗 BC 化合物として選択しました (図 1a)。 次に、以下の方法によるリード化合物の構造最適化です (図 1b)。

平面クマリン (1,2-ベンゾピロン) 足場は、エルロチニブのキナゾリン足場および EXM のテトラヒドロナフタレン-1,7-ジオン核に対する生物学的等価体です。 このような骨格は抗がん作用に不可欠です 24,25。